คณะมนุษยศาสตร์และสังคมศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น มีโครงสร้างการบริหารโดยมีคณบดีเป็นผู้บริหารสูงสุด และมีคณะกรรมการประจำคณะ เป็นคณะบุคคลที่มีหน้าที่กำหนดนโยบาย ให้คำปรึกษาแนะนำ และให้ความเห็นชอบการบริหารและดำเนินงานของคณะด้านต่างๆ ตามอำนาจหน้าที่ที่กำหนดในพระราชบัญญัติมหาวิทยาลัยขอนแก่น

โครงสร้างการแบ่งส่วนราชการของคณะมนุษยศาสตร์และสังคมศาสตร์ ออกเป็น 2 ส่วนงานคือ (1) สำนักงานคณบดี มีบทบาทหน้าที่ในการสนับสนุนการบริหารและการดำเนินงานทุกด้านของคณะ และ (2) สายวิชามนุษยศาสตร์และสังคมศาสตร์ มีบทบาทหน้าที่ในการบริหารหลักสูตรและการเรียนการสอน โดยทั้ง 2 ส่วนงานมีความรับผิดชอบร่วมกันในการบริหารและดำเนินงานตามพันธกิจของคณะทั้งในด้านวิชาการ การวิจัย การบริการวิชาการแก่สังคม และการทำนุบำรุงศิลปะวัฒนธรรม

สำนักงานคณบดี ประกอบด้วยการบริหารงาน 13 ด้าน ได้แก่ บริหารทั่วไป นโยบายและแผน การเงินและบัญชี การพัสดุ ทรัพยากรมนุษย์ อาคารสถานที่และกายภาพ การบริการการศึกษาและพัฒนาหลักสูตรบัณฑิตศึกษา พัฒนานักศึกษาและศิลปวัฒนธรรม ส่งเสริมการวิจัยและบริการวิชาการ ประกันคุณภาพ ประชาสัมพันธ์และวิเทศสัมพันธ์ และเทคโนโลยีสารสนเทศ

สายวิชามนุษยศาสตร์และสังคมศาสตร์ แบ่งออกเป็น 4 กลุ่มวิชา ได้แก่ กลุ่มวิชามนุษยศาสตร์ กลุ่มวิชาสังคมศาสตร์ กลุ่มวิชาภาษา และกลุ่มวิชาการจัดการสารสนเทศและการสื่อสาร

นอกจากนี้ ในคณะมนุษยศาสตร์และสังคมศาสตร์ ยังมีศูนย์วิจัยเฉพาะทาง และศูนย์บริการวิชาการ ดังนี้ (1) ศูนย์วิจัยพหุลักษณ์สังคมลุ่มน้ำโขง (Center for Research on Plurality in the Mekong Region - CERP) (2) ศูนย์ประชาสังคมและการจัดการองค์กรเอกชนสาธารณประโยชน์ - ศปส. (Center for Civil Society and Nonprofit Management - CSNM) และ (3) ศูนย์ภาษาอาเซียน (ASEAN Languages Center – ALC)